Pankreasinseln: von der Nährstoffmessung zur Hormonfreisetzung

Eine Insel enthält mehrere spezialisierte Zelltypen

Die Langerhans-Inseln sind endokrine Zellverbände zwischen den exokrinen Anteilen des Pankreas. Betazellen bilden Insulin, Alphazellen Glucagon und Deltazellen Somatostatin. Weitere Zelltypen ergänzen das lokale System. Im menschlichen Inselgewebe liegen unterschiedliche endokrine Zellen eng mit benachbarten Zellen und Blutgefäßen zusammen. Die Ausschüttung entsteht damit in einem versorgten Gewebeverband, dessen Bestandteile sowohl eigene Nährstoffantworten als auch gegenseitige Einflüsse besitzen. [22][29][54]

Für die Betrachtung der Insel lohnt es sich, drei Größenordnungen zu trennen: die Organisation des ganzen Zellverbands, die Signalverarbeitung einer einzelnen Zelle und die Fusion eines einzelnen Granulums. Ein vollständiger Hormonausgang benötigt alle drei Ebenen. Beispielsweise kann die Betazelle ausreichend Granula enthalten, während ihre elektrische Aktivierung oder die Vorbereitung der Granula auf die Membranfusion verändert ist. Zellinhalt und tatsächlich abgegebene Menge beschreiben deshalb verschiedene Funktionsschritte. [23][24][28]

Glucoseaufnahme und Glucokinase

Glucose gelangt über Transportproteine in die Betazelle. Menschliche Zellen unterscheiden sich hierbei von häufig verwendeten Nagetiermodellen. In einer Untersuchung nichtdiabetischer menschlicher Pankreaspräparate standen GLUT1 und weitere Transporter im Vordergrund, während die bei Nagern ausgeprägte GLUT2-Ausstattung wesentlich geringer war. Die menschliche Betazelle wird entsprechend mit den in menschlichen Präparaten nachgewiesenen Transportern beschrieben. [21]

Nach der Aufnahme wird Glucose phosphoryliert und weiterverarbeitet. Die Glucokinase beteiligt sich wesentlich daran, das verfügbare Glucoseangebot mit dem metabolischen Umsatz zu verbinden. Die menschlichen und Rattenpräparate der genannten Untersuchung besaßen trotz unterschiedlicher Transporterexpression eine vergleichbare Bedeutung der Glucokinase für die Glucoseverarbeitung. Transport über die Zellgrenze und anschließende chemische Reaktion bilden somit zwei aufeinanderfolgende, unterscheidbare Schritte der Nährstofferfassung. [21]

Der Stoffwechsel verändert die elektrische Membranlage

Mit zunehmender Glucoseverarbeitung verändert sich die Verfügbarkeit energiereicher Nukleotide. ATP-sensitive Kaliumkanäle, kurz KATP-Kanäle, verbinden diese metabolische Situation mit der elektrischen Erregbarkeit. Bei geringem Nährstoffreiz tragen offene Kanäle zu einer Kaliumleitfähigkeit bei, die das Zellinnere relativ negativ hält. Wenn ihre Aktivität unter dem Einfluss des Glucosestoffwechsels abnimmt, verschiebt sich die Membranspannung in Richtung einer Depolarisation. [27]

Dadurch erreichen spannungsabhängige Kanäle einen Bereich, in dem sie öffnen können. Die Zellmembran ist damit eine aktive Übersetzungsfläche zwischen chemischer Verarbeitung und elektrischer Antwort. Diese Kopplung wird in isolierten menschlichen Betazellen und Inseln durch Messungen von Membranpotential, Ionenströmen und Hormonfreisetzung untersucht. Der Grundweg ist geordnet, während Stärke und zeitlicher Verlauf von weiteren Leitfähigkeiten und der jeweiligen Zellumgebung mitbestimmt werden. [20][23]

Calcium verbindet Erregung und Granulafusion

Aktionspotentiale der Betazelle entstehen aus dem Zusammenspiel verschiedener Ionenkanäle. Untersuchungen menschlicher Donorzellen zeigen Beiträge von Natrium-, Calcium- und Kaliumströmen. Spannungsgesteuerte Calciumkanäle lassen Calcium von außen in die Zelle eintreten. Für die Exozytose ist besonders der örtliche Anstieg der Calciumkonzentration in der Nähe freisetzungsbereiter Granula wichtig. Die elektrische Antwort erreicht so einen konkreten mechanischen Schritt an der Membran. [23]

Dabei können Kanäle unterschiedliche Schwerpunkte besitzen: Manche tragen stärker zur Form des Aktionspotentials bei, andere sind besonders eng mit dem Fusionsgeschehen verknüpft. In menschlichen Betazellversuchen wurde die Granulaexozytose unter anderem mit P/Q-Calciumkanälen in Beziehung gesetzt. Die Forschung erfasst diese Vorgänge durch elektrische Ableitungen und die Änderung der Membrankapazität. Letztere kann anzeigen, dass durch Fusion zusätzliche Granulamembran in die Zelloberfläche eingebaut wird. [23][24]

Proinsulin wird hergestellt und weiterverarbeitet

Die Herstellung beginnt am ribosomalen Proteinsyntheseapparat. Vorstufen gelangen in den sekretorischen Weg über endoplasmatisches Retikulum und Golgi-Apparat. Proinsulin wird anschließend in sekretorischen Kompartimenten durch proteolytische Verarbeitung in reifes Insulin und C-Peptid überführt. An diesem Vorgang beteiligen sich unter anderem Prohormonkonvertasen und Carboxypeptidase E. Die Betazelle organisiert damit Herstellung, Reifung und Vorratshaltung in verschiedenen Zellräumen. [26][53]

Ein Sekretgranulum besitzt eine begrenzende Membran und einen eigenen Innenraum. In reifen Insulingranula lässt sich ultrastrukturell ein dichterer Inhalt mit umgebendem hellerem Bereich erkennen. Die Abgabe braucht anschließend den Transport zur Zelloberfläche und eine geeignete Vorbereitung des Fusionsapparats. Die räumliche Nähe eines Granulums zur Membran und seine tatsächliche Freisetzungsbereitschaft sind dabei getrennte Merkmale. Neu angedockte Granula können diese Bereitschaft erst im weiteren Verlauf erwerben. [24][26][28]

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Aus der Zelle in den Zwischenraum und zum Blut

Bei der Exozytose verbinden sich Granulamembran und Zellmembran. Der Granulainnenraum erhält einen Ausgang zum Extrazellularraum, und sein löslicher Inhalt wird abgegeben. Die Oberfläche der Betazelle grenzt dabei an den Gewebsraum; daneben liegt die eigene Endothelbegrenzung der Kapillare. Hormonfreisetzung aus der Zelle und Eintritt in die Blutbahn sind somit aufeinanderfolgende räumliche Schritte. Die Zelle bleibt durch ihre Membran vom Blutlumen getrennt. [24][26]

Bei der exokrinen Pankreasabgabe fließen Produkte über ein Gangsystem in den Darm. Die Inselhormone erreichen über die Gefäße ihre entfernten Zielgewebe. Auf ihrem Weg durchqueren sie zunächst den schmalen extrazellulären Raum zwischen endokriner Zelle und Gefäß. Die Umgebung einer freisetzenden Zelle ist zugleich der Ort möglicher parakriner Wirkungen auf ihre Nachbarn. Damit gehen lokale Kommunikation und die anschließende Verteilung über das Blut aus demselben Sekretionsvorgang hervor. [22][53][54]

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Ausschüttung besitzt einen zeitlichen Verlauf

Nach einem experimentell raschen Glucoseanstieg kann die Insulinantwort eine frühe schnelle und eine langsam entwickelte anhaltende Phase zeigen. Die verfügbaren und zur Fusion vorbereiteten Granula tragen zu diesem Verlauf bei. Menschliche Zelluntersuchungen haben die Bedeutung des Andockens an die Oberfläche und des nachfolgenden Erwerbs der Freisetzungsfähigkeit verdeutlicht. Solche Schritte verändern, wie schnell eine Zelle auf einen neuen Reiz reagieren kann. [28]

Calciumkonzentration, metabolische Signale und zusätzliche Botenstoffe beeinflussen die Antwort zugleich. cAMP kann die calciumabhängige Exozytose verstärken; das wurde auch an menschlichen Betazellen untersucht. Im lebenden Organ kommen die zeitlichen Muster verschiedener Inseln sowie der Nährstoffzufluss hinzu. Ein charakteristischer Verlauf nach einer sprunghaften Laborstimulation ist deshalb ein Zugang zur Zellphysiologie, während eine reale Mahlzeit einen länger veränderlichen Reiz mit mehreren gleichzeitig eintreffenden Signalen darstellt. [24][27][28]

Alphazellen besitzen eine eigene elektrische Organisation

Glucagon wird in Alphazellen bereitgestellt und über calciumabhängige Exozytose abgegeben. Diese Zellen können bereits bei niedriger Glucose elektrisch aktiv sein. Menschliche Insel- und Einzelzellversuche zeigen, dass Glucose, Insulin und weitere lokale Signale die Freisetzung verändern können. Die beteiligten Ionenkanäle und ihre spannungsabhängige Verfügbarkeit unterscheiden sich von der Betazelle. Für den Alphazellweg braucht es deshalb eine eigene Betrachtung von Membranlage und Sekretionsantwort. [25]

Eine zusätzliche Depolarisation kann beispielsweise die Verfügbarkeit bestimmter spannungsgesteuerter Kanäle und damit die Form der Aktionspotentiale verändern. Welche Sekretionsantwort daraus entsteht, bestimmen die jeweilige Kanalausstattung und der Ausgangszustand der Zelle. Die Forschung untersucht zellautonome Glucoseantworten gemeinsam mit parakrinen Beiträgen. Gemessen wird dabei unter anderem, was ein intakter Inselverband abgibt und wie sich einzelne identifizierte Alphazellen elektrisch verhalten. [25]

Deltazellen bringen örtliche Hemmung ein

Somatostatin aus Deltazellen beeinflusst die Freisetzung benachbarter Inselzellen. Auch Deltazellen besitzen elektrische Aktivität, Calciumkanäle und einen exozytotischen Apparat. Bei menschlichen Inseln wurden sowohl KATP-abhängige als auch weitere Beiträge zur glucosebezogenen Somatostatinantwort gefunden. Ihre Rolle im Verband verbindet daher eine eigene Nährstoffreaktion mit einer regulierenden Wirkung auf andere Zellen. [29]

Die örtliche Konzentration eines Botenstoffs hängt von seiner Freisetzung, dem Abstand der Zellen, dem Gewebsraum und dem Abtransport ab. Das macht den Unterschied zwischen einem parakrinen Kontakt und der späteren endokrinen Wirkung über die gesamte Blutbahn deutlich. Innerhalb einer Insel können fördernde und hemmende Einflüsse gleichzeitig eintreffen. Die gemeinsame Antwort entsteht aus ihrer Gewichtung in den jeweiligen Zielzellen, einschließlich deren Rezeptoren und nachgeschalteter Mechanismen. [22][29][31]

Alphazellen können benachbarte Betazellen unterstützen

Die Inselzellen beeinflussen sich über mehrere örtliche Signalwege. In menschlichen Inselpräparaten wurden GLP-1-bildende Alphazellpopulationen und lokale Beiträge zur Betazellantwort untersucht. Die Blockade entsprechender Rezeptorsignale veränderte in solchen Versuchen die glucosestimulierte Insulinfreisetzung. Signalquelle innerhalb der Insel und GLP-1 aus dem Darm bilden dabei räumlich verschiedene Zugänge, die an ähnlichen Empfängersystemen wirksam werden können. [30][31]

Ein weiteres menschliches Experiment untersuchte Acetylcholin als lokales Alphazellsignal. Immunmarkierungen und Biosensormessungen an isolierten Inseln stützten eine nichtneuronale cholinerge Freisetzung. Unter den untersuchten Bedingungen beeinflusste sie die Betazellantwort auf nachfolgende Glucoseanstiege. Das Beispiel zeigt, dass ein als Neurotransmitter bekannter Stoff auch eine örtliche endokrine Zellkommunikation vermitteln kann. Wie stark ein solcher Mechanismus im lebenden Menschen beiträgt, bleibt an die jeweilige Fragestellung und Versuchsbasis gebunden. [22]

Was eine Konzentrationsmessung erfasst

Insulin und C-Peptid gelangen bei der körpereigenen Freisetzung gemeinsam ins Blut. C-Peptid bleibt dort länger nachweisbar und ist in üblichen Insulinpräparaten nicht enthalten. Es kann deshalb zusammen mit anderen Messgrößen helfen, die körpereigene Insulinbereitstellung einzuordnen. Der gemessene Wert wird von Freisetzung und Entfernung aus der Blutbahn beeinflusst; Nierenfunktion, aktuelle Glucose und Untersuchungsbedingungen gehören zum Zusammenhang. [32]

Für das Verständnis der Insel lässt sich eine Funktionskette verfolgen: Nährstoffverarbeitung, veränderte Ionenleitfähigkeit, elektrische Aktivität, Calciumeintritt, Granulavorbereitung und Membranfusion. Parakrine Signale verändern mehrere dieser Stationen. Die Wirkung des bereits abgegebenen Hormons auf Leber, Muskel und Fettgewebe ist die anschließende Ebene. So bleiben die mikroskopische Herstellung und Freisetzung von den späteren Rezeptor- und Stoffwechselantworten unterscheidbar. [20][23][28][31]

Drei miteinander arbeitende Inselzelltypen

Begriffe zum Weiterlesen

KATP-Kanal

ATP-sensitiver Kaliumkanal, der Stoffwechsellage und elektrische Erregbarkeit verbindet. [27]

Depolarisation

Verschiebung der Membranspannung zu weniger negativen Werten. [20] [23]

Sekretgranulum

Membranbegrenzter Hormonvorrat mit regulierbarer Vorbereitung auf die Freisetzung. [24] [26] [28]

Exozytose

Fusion einer Granulamembran mit der Zelloberfläche und Abgabe des Inhalts nach außen. [24] [26]

Parakrin

Örtliche Wirkung eines abgegebenen Botenstoffs auf benachbarte Zielzellen. [22] [31]

C-Peptid

Bei der Proinsulinverarbeitung entstehender und mit Insulin freigesetzter Peptidanteil. [26] [32]

Im Gesundheitswissen weiterlesen

• Die Bauchspeicheldrüse: Verdauungsdrüse und hormonelles Schaltorgan
• Hormonsystem: Wie Organe ihren Stoffwechsel gemeinsam steuern
• Zellorganellen: Wie die Arbeit im Zellinneren zusammenläuft