Wie eine Immunantwort entsteht: Vom Gewebesignal bis zum Gedächtnis

1. Der Ort des Kontakts bestimmt den Anfang

Die erste Situation entsteht an einer konkreten Grenzfläche. Ein Kontakt auf einer intakten Hautoberfläche unterscheidet sich von Material, das durch eine Verletzung ins Bindegewebe gelangt. Im Gewebe liegen bereits Zellen bereit, die mikrobielle Muster und Schäden erkennen können. Dazu gehören örtliche Makrophagen und dendritische Zellen sowie signalgebende Epithel- und Stromazellen. [2] [9] [36]

Die Rezeptoren der angeborenen Erkennung prüfen charakteristische Strukturen. Manche erkennen Bestandteile von Mikroorganismen, andere reagieren auf Material, das bei Zellschäden an ungewohnter Stelle verfügbar wird. Aus diesen Signalen entstehen intrazelluläre Reaktionen und die Abgabe von Botenstoffen. Der lokale Zustand wird damit für benachbarte Zellen und Gefäße zugänglich. [2] [9] [36]

Mehrere Abläufe können gleichzeitig beginnen. Vorhandene Fresszellen nehmen Material auf, lösliche Proteine wirken an Oberflächen und erste Signale verändern das Endothel. Wie groß und wie lang die Antwort wird, hängt von Menge und Art des Auslösers sowie von den Eigenschaften des betroffenen Gewebes ab. [2] [9] [36]

2. Blutgefäße verändern den Zugang zum Gewebe

Entzündungsmediatoren verändern die Weite und Durchlässigkeit kleiner Blutgefäße. Mehr Blut kann den betroffenen Bereich erreichen, während Flüssigkeit und bestimmte Plasmaproteine in das Gewebe übertreten. Diese Veränderungen unterstützen den Zugang löslicher Abwehrfaktoren. Zugleich entstehen die örtlichen Bedingungen, die als Rötung, Wärme und Schwellung bemerkbar werden können. [19] [36] [44]

Am venulären Endothel erscheinen beziehungsweise verändern sich Kontaktmoleküle. Leukozyten werden zunächst gebremst und rollen an der Gefäßwand entlang. Aktivierende Signale erhöhen die Haftung; anschließend können sie zwischen oder durch Endothelzellen in das Gewebe gelangen. Der Austritt ist in mehrere aufeinander abgestimmte Schritte gegliedert. [19] [36] [44]

Chemische Leitsignale unterstützen danach die Bewegung zum betroffenen Ort. Neutrophile Granulozyten gehören bei vielen akuten bakteriellen Entzündungen zu den frühen eintreffenden Zellen. Monozyten und weitere Zelltypen können folgen. Der Verlauf ist an den Auslöser angepasst und besitzt im konkreten Gewebe seine eigene zeitliche Dynamik. [19] [36] [44]

3. Fresszellen und Komplement greifen ineinander

Eine Fresszelle bindet Material über geeignete Rezeptoren und umschließt es mit Membran. Im Zellinneren entsteht ein Phagosom. Dessen weitere Reifung und die Verbindung mit lysosomalen Kompartimenten stellen Enzyme und andere Abbauwerkzeuge bereit. Aufgenommene Mikroorganismen oder Zellreste können so innerhalb eines begrenzten Zellraums verarbeitet werden. [2] [11]

Komplement erleichtert diesen Vorgang durch Oberflächenmarkierungen. Gebundenes C3b und daraus entstehende Fragmente schaffen zusätzliche Ansatzpunkte für Rezeptoren von Fresszellen. Andere Komplementfragmente beeinflussen Rekrutierung und Aktivierung. Späte Komponenten können einen Membranangriffskomplex auf geeigneten Zielmembranen bilden. Diese verschiedenen Wirkungen werden innerhalb einer gemeinsamen Proteinkaskade erzeugt. [2] [11]

Kontrollproteine begrenzen, wo und wie lange die Kaskade aktiv bleibt. Ihre Wirkung ist wichtig, weil Verstärkung und Membranschädigung auch körpereigenes Material betreffen könnten. Die angeborene Phase verbindet deshalb die direkte Beseitigung eines Auslösers mit einer laufenden räumlichen Kontrolle ihrer eigenen Werkzeuge. [2] [11]

4. Informationen erreichen den regionalen Lymphknoten

Ein Teil des antigenen Materials wird mit Gewebeflüssigkeit in die Lymphwege aufgenommen. Dendritische Zellen können Material zusätzlich aktiv transportieren. Nach passenden Gewebesignalen verändern sie ihre Oberflächenmoleküle und ihr Wanderungsverhalten. Chemokine und Rezeptoren wie CCR7 tragen dazu bei, dass sie lymphatische Eintrittswege und später geeignete Kontaktzonen erreichen. [31] [32] [33] [35]

Die Lymphe führt in den zugehörigen Lymphknoten. Dort wird ankommendes Material räumlich verteilt; antigenpräsentierende Zellen können auf Lymphozyten treffen. Zugleich gelangen zahlreiche naive Lymphozyten aus dem Blut in den Knoten. Diese Zellen sind bereits ausgereift und besitzen einen Erkennungsrezeptor, haben aber ihre entsprechende spezifische Aktivierung noch vor sich. [31] [32] [33] [35]

Die Art des Antigens beeinflusst, welcher Transportweg besonders wichtig wird. Lösliche Bestandteile können anders verteilt werden als große Partikel oder zellgebundenes Material. Wandernde und bereits im Knoten vorhandene antigenpräsentierende Zellen können zusammenarbeiten. Die Architektur konzentriert so Informationen aus einem kleinen Gewebegebiet an einem organisierten Begegnungsort. [31] [32] [33] [35]

5. Eine naive T-Zelle erhält zusammengehörige Signale

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Der klassische αβ-T-Zell-Rezeptor prüft ein Peptid im Kontakt mit einem MHC-Molekül. CD4-T-Zellen sind dabei überwiegend an MHC II, CD8-T-Zellen an MHC I gekoppelt. Der Zellkontakt verbindet also die Identität des präsentierten Materials mit einem passenden Rezeptor. Dendritische Zellen besitzen eine besondere Fähigkeit, naive T-Zellen auf diese Weise zu aktivieren. [10] [37] [39] [41] [56]

Kostimulatorische Kontakte ergänzen die spezifische Erkennung. Ein wichtiges Beispiel ist CD28 auf der T-Zelle, das mit CD80 oder CD86 der präsentierenden Zelle zusammenwirkt. Weitere stimulierende und hemmende Moleküle beeinflussen den Kontakt. Aus der Rezeptorbindung und dem zusätzlichen Signalumfeld entsteht die Entscheidung über Aktivierung und weitere Entwicklung. [10] [37] [39] [41] [56]

Zytokine liefern Informationen über die Situation, in der das Material erkannt wurde. Sie tragen dazu bei, welche funktionelle Ausrichtung eine aktivierte T-Zelle annimmt. Dieses Prinzip wird häufig als Zusammenspiel von Erkennung, Kostimulation und differenzierenden Signalen beschrieben. Der Kontakt ist damit zugleich spezifisch und an den Gewebezustand gekoppelt. [10] [37] [39] [41] [56]

Die Peptide für MHC I stammen überwiegend aus Proteinen des Zellinneren, während MHC II häufig aufgenommenes Material zugänglich macht. Bei der Kreuzpräsentation können spezialisierte Zellen auch aufgenommenes Material über MHC I präsentieren. Damit wird die Aktivierung einer passenden CD8-Zell-Antwort mit einem Zugang verbunden, der außerhalb der präsentierenden Zelle begonnen hat. [37] [41] [57]

6. Aus wenigen passenden Zellen entsteht eine größere Population

Vor dem ersten Antigenkontakt steht eine große Vielfalt verschiedener Rezeptoren bereit. Nur ein kleiner Teil der Lymphozyten passt zu einer bestimmten präsentierten Struktur. Nach geeigneter Aktivierung beginnen diese Zellen sich zu teilen. Die klonale Expansion vergrößert die Zahl der Zellen, die an der betreffenden Antwort mitwirken können. [9] [26] [39] [40]

Vermehrung und Differenzierung benötigen Zeit und Ressourcen. Währenddessen arbeiten bereits angeborene Mechanismen im Gewebe. Die aktivierten Lymphozyten verändern anschließend unter anderem ihre Wanderungseigenschaften und Effektorfunktionen. Dadurch können passende Zellpopulationen den Ort der Aktivierung verlassen und in benötigte Zielgewebe gelangen. [9] [26] [39] [40]

Die Nachkommen eines aktivierten Ausgangsklons können sich zu verschiedenen späteren Aufgaben entwickeln. Funktionelle Zustände und Aufenthaltsorte können sich unterscheiden. Ein Teil wird zur unmittelbaren Effektorzellpopulation, ein anderer Anteil kann nach dem Ende der akuten Antwort weiterbestehen. Der Ablauf verbindet vorübergehende Verstärkung und länger anhaltende Vorbereitung. [9] [26] [39] [40]

7. B-Zellen und T-Helferzellen kooperieren

Eine B-Zelle kann ein zugängliches Antigen mit ihrem B-Zell-Rezeptor binden. Sie nimmt das gebundene Material auf, verarbeitet es und präsentiert Peptide über MHC II. Eine dazu passende T-Helferzelle erkennt den Präsentationskontakt und kann die B-Zelle durch direkten Kontakt und Botenstoffe weiter unterstützen. Bei Proteinantworten ist diese verknüpfte Erkennung besonders wichtig. [26] [27] [38] [58]

Ein Teil der aktivierten B-Zellen wird früh zu antikörperbildenden Zellen. Andere nehmen an Keimzentrumsreaktionen teil. Dort wechseln Phasen von Vermehrung, somatischer Mutation und Auswahl einander ab. Follikuläre T-Helferzellen und stromale Strukturen tragen zur Auswahl bei. Zellen mit geeigneter Antigenaufnahme können dadurch weitere Überlebens- und Vermehrungssignale erhalten. [26] [27] [38] [58]

Die Affinitätsreifung verbessert im Verlauf mögliche Bindungseigenschaften. Der Klassenwechsel passt die ausführende Antikörperausstattung an. Aus der B-Zell-Antwort gehen Plasmazellen und Gedächtnis-B-Zellen hervor. Untersuchungen menschlicher Keimzentrumsantworten haben diesen Zusammenhang auch im Rahmen gezielter Immunisierung verfolgt. Die einzelnen Entwicklungsschritte können über die erste akute Reaktion hinausreichen. [26] [27] [38] [58]

8. Effektorwege erreichen unterschiedliche Ziele

Antikörper wirken nach ihrer Sekretion auch in Flüssigkeitsräumen außerhalb der produzierenden Zelle. Eine geeignete Bindung kann beispielsweise Kontaktstellen eines Erregers blockieren oder ein Toxin neutralisieren. Über weitere Antikörperabschnitte können Fresszellen und Komplement angeschlossen werden. Erkennung und ausführende Wirkung sind so innerhalb eines Moleküls verbunden. [4] [10] [11] [42] [56]

Aktivierte zytotoxische T-Zellen brauchen dagegen einen direkten Kontakt zur erkannten Zielzelle. Über passende Peptid–MHC-I-Kombinationen können sie infizierte Zellen identifizieren und deren kontrollierten Tod einleiten. CD4-T-Zellen unterstützen andere Effektorfunktionen, etwa die Aktivität von Makrophagen. Die endgültige Antwort nutzt damit mehrere räumlich und mechanistisch unterschiedliche Wege. Regulatorische T-Zellen tragen parallel dazu bei, Aktivierung und Gewebereaktionen zu begrenzen. [4] [10] [11] [42] [56] [18]

NK-Zellen können bereits in frühen Phasen an der Kontrolle veränderter Körperzellen beteiligt sein. Ihre aktivierenden und hemmenden Rezeptoren bewerten andere Kontaktmuster. Antikörper können bestimmte zelluläre Effektormechanismen zusätzlich unterstützen. Angeborene und adaptive Komponenten bleiben auch in dieser späteren Phase miteinander verflochten. [4] [10] [11] [42] [56]

9. Die Auflösung ist ein eigener Abschnitt der Antwort

Wenn der Auslöser zurückgeht, verändert sich die Zusammensetzung der Signale. Die weitere Rekrutierung wird begrenzt, kurzlebige Effektorzellen sterben kontrolliert ab und ihre Reste werden aufgenommen. Bei der Efferocytose beseitigen Makrophagen beispielsweise apoptotische neutrophile Zellen. Zugleich kann sich die Signalgebung der aufnehmenden Makrophagen in Richtung Auflösung verändern. [19] [61]

Die Rückkehr zu geeigneten Gewebebedingungen umfasst Flüssigkeitsabtransport, Entfernung von Zellresten und Reparatur. Zellen und Matrix müssen dabei erneut zusammenarbeiten. Art und Umfang der Wiederherstellung hängen vom Gewebe und dem entstandenen Schaden ab. Die Auflösung einer Reaktion und die Wiederherstellung von Funktion laufen deshalb als verbundene Prozesse ab. [19] [61]

10. Was nach der Antwort bestehen bleibt

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Ein Teil der spezialisierten Lymphozyten bleibt als Gedächtnis erhalten. Zusätzlich können langlebige Plasmazellen Antikörper bereitstellen. Beim erneuten Kontakt treffen Antigene dadurch auf eine andere Ausgangslage: Es stehen mehr passende Zellen, bereits vorhandene Bindungsmoleküle und veränderte Reaktionsprogramme zur Verfügung. Ort, Dauer und Qualität dieses Schutzes hängen vom jeweiligen Zusammenhang ab. Impfungen nutzen diese Fähigkeit zur gezielten Vorbereitung auf bestimmte Antigene. [27] [40] [44] [46] [47] [45]

Gedächtnis ist auch räumlich organisiert. Neben zirkulierenden Populationen finden sich T-Gedächtniszellen, die an Gewebe angepasst sind und dort länger verbleiben. Angeborene Zellprogramme können nach bestimmten Reizen ebenfalls länger verändert sein. Diese als trainierte Immunität untersuchten Vorgänge beruhen auf anderen Mechanismen als das rezeptorspezifische B- und T-Zell-Gedächtnis. [27] [40] [44] [46] [47]

An verschiedenen Stationen können Fehlsteuerungen auftreten: bei der Erkennung, beim Ausmaß der Aktivierung, in der Toleranz oder bei der Auflösung. Allergie, Autoimmunität und Immundefekt betreffen deshalb unterschiedliche biologische Fragen. Der Blick auf konkrete Zellen, Signale und Orte erklärt, weshalb ihre Einordnung jeweils einen eigenen Zusammenhang braucht. [27] [40] [44] [46] [47]

Ort und Aufgabe verändern sich während einer Antwort

Wichtige Begriffe

Klonale Expansion

Vermehrung einer aktivierten passenden Lymphozytenpopulation durch Zellteilung.

Kostimulation

Zusätzliche Kontakte, die neben der spezifischen Rezeptorerkennung eine Aktivierung mitbestimmen.

Efferocytose

Geordnete Aufnahme apoptotischer Zellen durch geeignete Fresszellen.

Gedächtniszelle

Nach früherer Aktivierung länger bestehende, funktionell angepasste B- oder T-Zelle.

Diese Zusammenhänge vertiefen

• Das Immunsystem: Erkennen, zusammenarbeiten und gezielt reagieren
• Lymphknoten: Wo Gewebesignale und Abwehrzellen zusammentreffen
• Lymphgefäße: Von der Aufnahme im Gewebe bis zur venösen Mündung
• Der Thymus: Wie T-Zellen reifen und ausgewählt werden