Das Immunsystem: Erkennen, zusammenarbeiten und gezielt reagieren

Schutz beginnt an den Kontaktflächen

Die Haut bildet eine mehrschichtige, ständig erneuerte Grenzfläche. An ihrer Oberfläche erschweren Verhornung, örtliche chemische Bedingungen und verschiedene Sekrete das Eindringen vieler Mikroorganismen. Abschilfernde Zellen und Flüssigkeitsbewegungen tragen Material wieder ab. In diese Barriere sind zugleich Zellen eingebettet, die Veränderungen registrieren und Signale an benachbartes Gewebe weitergeben können. [2] [44] [45]

Schleimhäute verbinden Durchlässigkeit für ihre jeweilige Organaufgabe mit Schutz. Im Darm stehen Nährstoffaufnahme, im Atemtrakt Luftleitung und an anderen Orten weitere Leistungen im Vordergrund. Schleim kann Partikel binden; Flimmerhärchen der Atemwege transportieren beladenen Schleim weiter. Tränen und Speichel enthalten Moleküle, die zur Kontrolle von Mikroorganismen beitragen. [2] [44] [45]

Auf diesen Oberflächen leben zahlreiche Mikroorganismen in einer jeweils besonderen Gemeinschaft. Epithel und Immunsystem stehen mit dieser Mikrobiota in Wechselwirkung. Welche Antwort folgt, hängt vom Gewebe, von Schäden und von der Art des Kontakts ab. Ein Stoff im Darmlumen trifft deshalb auf andere räumliche und funktionelle Bedingungen als derselbe Stoff nach einem Übertritt in inneres Gewebe. [2] [44] [45]

Angeborene Erkennung nutzt molekulare Muster

Zellen der angeborenen Abwehr besitzen keimbahnkodierte Rezeptoren für charakteristische molekulare Muster. Bestimmte Bestandteile von Mikroorganismen und Signale geschädigter Zellen können solche Erkennungssysteme ansprechen. Rezeptoren liegen je nach Aufgabe an der Zelloberfläche oder in inneren Kompartimenten. So kann die Zelle auch erfassen, an welcher Stelle ein Material auftaucht. [2] [9] [36]

Die Bindung übersetzt sich in intrazelluläre Signalketten. Diese beeinflussen beispielsweise die Bildung von Zytokinen, die Aufnahme von Material oder die Aktivierung eines antiviralen Programms. Die Kombination mehrerer Signale prägt die Antwort. Derselbe Zelltyp kann deshalb unter verschiedenen Bedingungen eine unterschiedliche Ausstattung von Botenstoffen und Oberflächenmolekülen entwickeln. [2] [9] [36]

Eine frühe Antwort setzt bereits mit vorhandenen Zellpopulationen und Proteinen ein. Weitere Zellen werden nachgeführt, und die Produktion bestimmter löslicher Faktoren kann steigen. Die schnell verfügbare Erkennung liefert zugleich Informationen, die spätere adaptive Reaktionen ausrichten. Der Körper nutzt damit unterschiedliche Erkennungsprinzipien innerhalb eines verbundenen Arbeitsablaufs. [2] [9] [36]

Aufnahme und Abbau durch Fresszellen

Makrophagen leben in vielen Geweben und übernehmen dort örtlich angepasste Aufgaben. Sie können Mikroorganismen, beschädigte Zellbestandteile und abgestorbene Zellen aufnehmen. Nach dem Umschließen mit Membran liegt das Material in einem Phagosom. Durch Reifung und die Verbindung mit abbauenden Kompartimenten entsteht eine Umgebung, in der es weiter zerlegt werden kann. [2] [19] [36]

Neutrophile Granulozyten werden besonders bei vielen akuten Entzündungen aus dem Blut rekrutiert. Sie besitzen mehrere Mechanismen zur Aufnahme und Bekämpfung von Mikroorganismen. Ihre Granula enthalten dafür spezialisierte Proteine und Enzyme. Die Freisetzung solcher Werkzeuge sowie reaktiver Stoffe muss örtlich kontrolliert werden, weil auch benachbartes Gewebe darauf empfindlich reagieren kann. [2] [19] [36]

Monozyten können aus dem Blut in ein Entzündungsgebiet einwandern und sich dort weiterentwickeln. Zusammen mit vorhandenen Gewebezellen verändern sie die örtliche Antwort im Verlauf. Zur späteren Aufräumarbeit gehört auch, abgestorbene neutrophile Zellen geordnet aufzunehmen. Diese Efferocytose verbindet die Beseitigung von Zellresten mit einer Veränderung der Signalgebung im Gewebe. [2] [19] [36]

Weitere Zelltypen ergänzen die Abwehr

Mastzellen liegen vor allem in Geweben, häufig nahe Grenzflächen und Gefäßen. Ihre Mediatoren können die lokale Gefäßreaktion und weitere Zellen beeinflussen. Basophile Granulozyten gehören zu den zirkulierenden Blutzellen und besitzen teilweise verwandte Effektormechanismen. Eosinophile Granulozyten sind unter anderem in bestimmten Parasitenantworten und allergischen Entzündungen beteiligt. [8] [36] [42]

Natürliche Killerzellen sind Lymphozyten der angeborenen Abwehr. Sie bewerten Zielzellen über ein Zusammenspiel aktivierender und hemmender Oberflächenkontakte. Veränderungen an infizierten oder anderweitig veränderten Zellen können diese Balance verschieben. Nach einem geeigneten Aktivierungsmuster können NK-Zellen zytotoxische Mechanismen einsetzen und zusätzlich Botenstoffe abgeben. [8] [36] [42]

Perforin und Granzyme tragen dazu bei, in einer erkannten Zielzelle ein kontrolliertes Zelltodprogramm auszulösen. Bei NK-Zellen ist die Entscheidung an ein anderes Erkennungsprinzip gebunden als beim klassischen antigenbezogenen T-Zell-Rezeptor. Beiden Zellgruppen können dennoch ähnliche zytotoxische Werkzeuge zur Verfügung stehen. Die Seite über Leukozyten (weiße Blutkörperchen) vertieft die Zellformen im Blut. [8] [36] [42]

Entzündung koordiniert Gefäße und Zellen

Ein entzündetes Gewebe verändert seine Kommunikation mit den Blutgefäßen. Botenstoffe können Gefäße erweitern und die Durchlässigkeit beeinflussen. Dadurch erreichen mehr Flüssigkeit und bestimmte Plasmaproteine den betroffenen Bereich. Mehr Durchblutung trägt zu Rötung und Wärme bei; Flüssigkeitsansammlung und die Reaktion sensibler Strukturen können Schwellung und Schmerz erklären. [19] [36] [44]

Leukozyten werden am Gefäßendothel schrittweise gebremst, haften fester an und passieren die Gefäßwand. Anschließend orientieren sie sich an chemischen Signalen im Gewebe. Welche Zellen in welcher Zahl eintreffen, hängt von Adhäsionsmolekülen, Chemokinen und dem zeitlichen Verlauf ab. Die Rekrutierung kann sich so an Ort und Art einer Störung anpassen. [19] [36] [44]

Die Auflösung einer akuten Entzündung umfasst aktive Vorgänge: weitere Zellrekrutierung wird begrenzt, abgestorbene Zellen werden aufgenommen und Reparaturabläufe abgestimmt. Makrophagen können dabei ihre Signalgebung verändern. Abwehr und Wiederherstellung der Gewebefunktion greifen ineinander. Hält ein Auslöser an oder gerät die Regulation aus dem Gleichgewicht, kann eine länger dauernde Entzündung entstehen. [19] [36] [44] [61]

Komplement macht Oberflächen für Abwehr zugänglich

Das Komplementsystem besteht aus miteinander reagierenden Proteinen. Drei große Aktivierungswege führen zu gemeinsamen Schritten: der klassische Weg, der Lektinweg und der alternative Weg. Sie unterscheiden sich in ihren Auslösern und frühen Reaktionen. Im weiteren Verlauf bilden sich Enzymkomplexe, die den Faktor C3 spalten und dadurch mehrere Effektorfunktionen eröffnen. [11] [62]

C3b kann sich an geeignete Oberflächen anlagern. Fresszellen besitzen Rezeptoren, mit denen sie solches markiertes Material leichter aufnehmen können. Dieser Vorgang heißt Opsonierung. Kleinere entstehende Fragmente, besonders C5a und auch C3a, beeinflussen Entzündung und Zellreaktionen. Späte Komponenten können an passenden Zielmembranen einen Membranangriffskomplex aufbauen. [11] [62]

Die Aktivierung ist durch lösliche und zellgebundene Kontrollproteine begrenzt. Dazu gehören Mechanismen, die aktive Komplexe zerlegen oder gebundene Komponenten inaktivieren. Die räumliche Nähe einer aktivierten Oberfläche ist für viele Reaktionsschritte entscheidend. So verbinden sich wirksame Verstärkung und Schutz der körpereigenen Umgebung innerhalb derselben Proteinkaskade. [11] [62]

Zytokine und Chemokine vermitteln den Zustand

Zytokine sind Proteine, mit denen Zellen die Aktivität anderer Zellen und teilweise ihre eigene beeinflussen. Zu ihren Aufgaben gehören die Steuerung von Vermehrung, Differenzierung und Effektorfunktionen. Eine Wirkung setzt passende Rezeptoren voraus. Welches Programm tatsächlich folgt, wird auch durch weitere Signale und den Entwicklungszustand der Zielzelle bestimmt. [9] [36] [39]

Chemokine unterstützen insbesondere die räumliche Orientierung von Zellen. Manche sind an Gewebestrukturen gebunden, andere wirken in löslicher Form. Die Kombination aus Chemokin und passendem Rezeptor trägt dazu bei, dass bestimmte Zelltypen einen Entzündungsort oder eine Zone im Lymphknoten erreichen. Zellverkehr wird auf diese Weise in die lokale Gewebearchitektur eingebunden. [9] [36] [39]

Interferone sind wichtige Bestandteile antiviraler Kommunikation. Sie können in Zellen die Bildung von Proteinen auslösen, die eine Virusvermehrung erschweren, und beeinflussen weitere Immunzellfunktionen. Unterschiedliche Interferongruppen und Zielzellen besitzen verschiedene Schwerpunkte. Für das Verständnis zählt deshalb der jeweilige Signalzusammenhang mit seinem Ort, Auslöser und Zelltyp. [9] [36] [39]

Adaptive Erkennung beginnt mit einem passenden Rezeptor

B- und T-Lymphozyten tragen individuell zusammengesetzte Erkennungsrezeptoren. Während ihrer Entwicklung entstehen durch die Kombination und Veränderung von Genabschnitten viele verschiedene Rezeptorvarianten. Damit steht eine breite Auswahl möglicher Bindungseigenschaften bereit. Vor einem ersten Kontakt ist die Zahl der Zellen mit einer bestimmten passenden Erkennung zunächst klein. [9] [10] [56]

Ein Antigen besitzt Strukturen, die durch solche Rezeptoren oder Antikörper spezifisch gebunden werden können. Die erkannte Teilstruktur heißt Epitop. B-Zell-Rezeptoren können an zugängliche Strukturen eines unverarbeiteten Antigens binden. Der klassische αβ-T-Zell-Rezeptor erkennt dagegen einen gemeinsamen Kontakt aus einem präsentierten Peptid und einem MHC-Molekül. [9] [10] [56]

Nach geeigneter Aktivierung teilen sich passende Lymphozyten. Diese klonale Expansion erhöht ihre Zahl; die Tochterzellen übernehmen anschließend unterschiedliche Aufgaben. Einige werden zu unmittelbaren Effektorzellen, andere tragen später zum Gedächtnis bei. Erkennung, Vermehrung und funktionelle Entwicklung bilden dadurch verschiedene Abschnitte einer adaptiven Antwort. [9] [10] [56]

Antigenpräsentation schafft einen gemeinsamen Kontakt

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Bei der Antigenverarbeitung werden Proteine in Peptide zerlegt und mit MHC-Molekülen verbunden. Im Menschen heißen diese Präsentationsmoleküle auch HLA. MHC I zeigt überwiegend Peptide aus dem Zellinneren und ist auf den meisten kernhaltigen Körperzellen vorhanden. CD8-T-Zellen können die entsprechenden Peptid–MHC-I-Kombinationen erkennen. [10] [37] [41] [57]

MHC II findet sich besonders auf professionellen antigenpräsentierenden Zellen wie dendritischen Zellen, Makrophagen und B-Zellen. Häufig stammen seine Peptide aus zuvor aufgenommenem Material. CD4-T-Zellen erkennen solche Peptid–MHC-II-Kontakte. Zusätzlich existieren Verarbeitungswege wie die Kreuzpräsentation, über die aufgenommenes Material auf MHC I zugänglich werden kann. [10] [37] [41] [57]

Für die Aktivierung naiver T-Zellen sind dendritische Zellen besonders wichtig. Sie verbinden die Präsentation mit kostimulatorischen Kontakten und einem Zytokinumfeld. Damit gelangen Informationen über das erkannte Material und die örtliche Situation zusammen an die T-Zelle. Ihre spätere Funktionsausrichtung wird aus diesem Zusammenspiel mitbestimmt. [10] [37] [41] [57]

B-Zellen verbinden Bindung und Antikörperwirkung

B-Zellen können mit ihrem Oberflächenrezeptor ein Antigen binden, aufnehmen und Peptide daraus präsentieren. Bei vielen Antworten auf Proteinantigene erhalten sie anschließend passende Hilfe durch T-Zellen. Diese Unterstützung umfasst direkten Kontakt, etwa CD40/CD40L, und Botenstoffe. Ein Teil der aktivierten B-Zellen entwickelt sich zu stark antikörperproduzierenden Plasmazellen. [4] [26] [38]

Ein Antikörper besitzt Bindungsbereiche für das Antigen und einen Abschnitt, an den andere Abwehrmechanismen anknüpfen können. Er kann beispielsweise die Bindung eines Erregers an Körperzellen blockieren, Material für Fresszellen markieren oder Komplementreaktionen unterstützen. Seine Wirkung hängt davon ab, wo und woran er bindet und welche Antikörperklasse vorliegt. [4] [26] [38]

In Keimzentren verändern sich die variablen Antikörperregionen durch somatische Mutation. Anschließende Auswahl kann Zellen mit günstigeren Bindungseigenschaften begünstigen. Beim Klassenwechsel ändert sich dagegen die ausführende Schwerkettenausstattung. Diese beiden Prozesse beeinflussen verschiedene Eigenschaften und können während einer fortschreitenden B-Zell-Antwort zusammenwirken. [4] [26] [38]

Antikörperklassen passen zu verschiedenen Orten

IgM ist bei vielen ersten Antworten früh bedeutsam und kann Komplement wirksam aktivieren. IgG prägt einen großen Teil der Antikörperwirkung in Blut und Gewebe; bestimmte IgG-Antikörper können über die Plazenta übertragen werden. IgA besitzt an Schleimhautoberflächen eine besondere Bedeutung und ist auch Bestandteil der Muttermilch. [4] [38] [40]

IgE ist eng mit bestimmten Parasitenantworten sowie allergischen Mechanismen verbunden. Es kann über geeignete Rezeptoren an Mastzellen und Basophile gebunden sein. IgD findet sich unter anderem als Teil der Oberflächenausstattung reifer naiver B-Zellen. Diese Einordnung verbindet die Antikörperklasse mit ihrer Verteilung und mit den jeweils angeschlossenen Zellen. [4] [38] [40]

Langlebige Plasmazellen können in dafür geeigneten Überlebensnischen Antikörper weiterbilden. Gedächtnis-B-Zellen bilden eine zusätzliche Population, die bei erneutem Kontakt reagieren kann. Bereits vorhandene Antikörper und die Bereitschaft von Gedächtniszellen tragen damit auf unterschiedliche Weise zur Situation bei einer späteren Begegnung mit dem passenden Antigen bei. [4] [38] [40]

T-Zell-Funktionen: helfen, beseitigen und regulieren

CD4-T-Zellen können andere Zellen über direkte Kontakte und Botenstoffe unterstützen. Verschiedene funktionelle Programme begünstigen beispielsweise die Aktivierung von Makrophagen, bestimmte Schleimhautantworten oder die Zusammenarbeit mit B-Zellen. Follikuläre T-Helferzellen sind in der Unterstützung von Keimzentrumsantworten besonders wichtig. Die beteiligten Programme sind auf unterschiedliche Aufgaben verteilt. [3] [18] [39] [56]

Zytotoxische CD8-T-Zellen prüfen passende Peptid–MHC-I-Kontakte auf Zielzellen. Nach ihrer Aktivierung können sie dort Mechanismen auslösen, die zum kontrollierten Tod der Zielzelle führen. Das ist unter anderem für die Beseitigung virusinfizierter Zellen bedeutsam. Zuvor müssen diese T-Zellen selbst eine geeignete Aktivierung und funktionelle Entwicklung durchlaufen haben. [3] [18] [39] [56]

Regulatorische T-Zellen unterstützen die Begrenzung von Immunantworten und die Selbsttoleranz. Sie stehen mit weiteren Kontrollmechanismen in Verbindung, etwa hemmenden Oberflächenkontakten und der Verfügbarkeit von Wachstumsfaktoren. Die T-Zell-Abwehr umfasst deshalb sowohl verstärkende als auch begrenzende Funktionen, deren Abstimmung zur Erhaltung von Geweben beiträgt. [3] [18] [39] [56]

Gedächtnis verändert die nächste Begegnung

Nach einer adaptiven Antwort können Gedächtnis-B- und Gedächtnis-T-Zellen bestehen bleiben. Ihre erhöhte Zahl und veränderte funktionelle Ausstattung erleichtern spätere Reaktionen. Einige Gedächtniszellen zirkulieren, andere sind an bestimmte Gewebe gebunden. Menschliche Gewebeuntersuchungen zeigen, dass solche ortsangepassten T-Zell-Populationen in lymphatischen und mukosalen Regionen vorkommen. [27] [40] [46] [47]

Impfungen nutzen die Fähigkeit zu gezielter Vorbereitung und Erinnerung. Je nach Impfstoff werden Antigene oder Informationen für deren Bildung bereitgestellt. Welche Schutzantwort folgt und wie lange sie anhält, hängt vom jeweiligen Antigen, Impfstoff und Immunkontext ab. Gedächtniszellen, fortbestehende Antikörper und erneute Aktivierbarkeit bilden zusammen das funktionelle Ergebnis. [27] [40] [46] [47]

Auch angeborene Zellprogramme können nach bestimmten Reizen länger verändert reagieren. Unter dem Begriff trainierte Immunität werden unter anderem epigenetische und metabolische Umstellungen untersucht. Diese Anpassung ist nach einem anderen Prinzip organisiert als das klonal rezeptorbezogene Gedächtnis von B- und T-Zellen. Ihre Auswirkungen hängen vom biologischen Zusammenhang ab. [27] [40] [46] [47]

Toleranz verbindet Entwicklung und Alltag

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Bereits während der Entwicklung von Lymphozyten wirken Auswahlprozesse. Im Knochenmark und im Thymus (Thymusdrüse) wird die entstehende Rezeptorausstattung geprüft und verändert. Stark selbstreaktive Zellen können entfernt werden; weitere Mechanismen erzeugen kontrollierende Zellpopulationen. In den Geweben und sekundären lymphatischen Organen setzen zusätzliche Formen peripherer Toleranz an. [5] [12] [18] [44] [48]

Eine gestörte Immunantwort kann verschiedene Richtungen nehmen. Bei Autoimmunität richten sich Mechanismen gegen körpereigene Ziele. Allergische Reaktionen betreffen bestimmte Umweltantigene; Immundefekte schwächen jeweils konkrete Abwehrleistungen. Für die Einordnung zählen die betroffenen Zelltypen, Signale und Gewebe sowie der zeitliche Verlauf. Diese Unterschiede ergeben sich direkt aus dem Aufbau des Systems. [5] [12] [18] [44] [48]

Die lymphatischen Organe geben der Zusammenarbeit einen Ort: Knochenmark und Thymus für wichtige Reifungsschritte, Lymphknoten für regionale Gewebsinformationen und Milz für den Blutweg. An Schleimhäuten ergänzen weitere organisierte Gewebe das Netz. Der Beitrag zur Immunantwort verfolgt, wie diese Bausteine im Verlauf zusammenwirken. [5] [12] [18] [44] [48]

Erkennungsprinzipien und ausführende Funktionen

Wichtige Begriffe

Antigen

Struktur, die spezifisch durch geeignete Immunrezeptoren oder Antikörper erkannt werden kann.

Immunglobuline (Antikörper)

Von Plasmazellen gebildetes Protein mit Antigenbindungsbereichen und einem Abschnitt zur Anknüpfung weiterer Effektormechanismen.

Zytokin

Botenprotein, das Zellantworten und die Zusammenarbeit von Zellen beeinflusst.

Toleranz

Regulierte Verträglichkeit gegenüber bestimmten Strukturen, insbesondere körpereigenen Bestandteilen.

Epitop

Teilstruktur eines Antigens, auf die sich eine bestimmte spezifische Bindung richtet.

Opsonierung

Markierung einer Oberfläche, etwa durch Antikörper oder Komplementbestandteile, die ihre Aufnahme über passende Rezeptoren erleichtern kann.

Diese Zusammenhänge vertiefen

• Wie eine Immunantwort entsteht: Vom Gewebesignal bis zum Gedächtnis
• Lymphatische Organe: Entwicklungsorte und Begegnungsräume der Abwehr
• Leukozyten: Die weißen Blutzellen im Überblick
• Hautbarriere und Hauterneuerung