Locus coeruleus: Noradrenalin und Aufmerksamkeit

Auf einen Blick

• Lage: beidseitig im rückenseitlichen oberen Pons (Brücke), nahe dem Boden des vierten Hirnventrikels.
• Botenstoff: Noradrenalin, auch Norepinephrin genannt.
• Verbindungen: zahlreiche Großhirnregionen, Kleinhirn, Hirnstamm und Rückenmark.
• Wirkung: Modulation von Signalverarbeitung, Wachheit, Aufmerksamkeit und erfahrungsabhängiger Anpassung.

Ein kleines Kerngebiet unter dem Boden des vierten Ventrikels

Der Locus coeruleus liegt im dorsolateralen Tegmentum pontis (rückenseitlich-seitlichen Haubenbereich der Brücke). Er ist auf beiden Seiten angelegt. Seine längliche Zellgruppe verläuft nahe dem oberen seitlichen Rand der Fossa rhomboidea (Rautengrube), die den Boden des Ventriculus quartus (vierten Hirnventrikels) bildet. Das Cerebellum (Kleinhirn) liegt dorsal benachbart; die Zeichnung legt den Ventrikelboden durch Entfernung des Kleinhirns und der Dachstrukturen frei. [1]

Abbildung vergrößern ↗

Längsausdehnung, Zellverteilung und Pigment

In einer anatomischen Untersuchung von 1988 wurden die Positionen pigmentierter Nervenzellen in fünf menschlichen Gehirnen zwischen 60 und 104 Jahren räumlich rekonstruiert. Die beiden Kerngebiete zeigten eine längliche, röhrenartige Zellverteilung mit ungefähr 16 Millimetern rostrocaudaler Ausdehnung. Die Schätzungen von Zellzahl und Verteilungsfläche unterschieden sich zwischen den untersuchten Gehirnen. Rostral bezeichnet die Richtung zum Kopfende des Hirnstamms, caudal die Richtung zum Rückenmark. [1]

Viele menschliche LC-Neurone enthalten Neuromelanin, ein dunkles Pigment, das im Zusammenhang mit dem Katecholaminstoffwechsel entsteht. Es trägt zur typischen Färbung des Kerngebiets bei. Pigmentgehalt, Lage und Verteilung der Zellen werden bei der anatomischen Zuordnung und bei bildgebenden Untersuchungen gemeinsam betrachtet. [2]

Von Tyrosin zu Noradrenalin

Noradrenalin gehört mit Dopamin und Adrenalin zu den Katecholaminen. Die Synthese beginnt mit der Aminosäure Tyrosin. Die Tyrosinhydroxylase bildet daraus L-DOPA; eine Decarboxylase wandelt L-DOPA in Dopamin um. Anschließend erzeugt die Dopamin-β-Hydroxylase Noradrenalin. Vesikuläre Monoamintransporter, kurz VMAT, ermöglichen die Aufnahme von Monoaminen in Vesikel (Speicherbläschen). Diese Bläschen gehören zur Freisetzungsapparatur der Nervenzelle. [6]

Noradrenalin und Norepinephrin sind zwei Bezeichnungen

Noradrenalin und Norepinephrin bezeichnen denselben Botenstoff. Entsprechend stehen die Kürzel NA und NE für dieselbe Substanz. Adrenalin beziehungsweise Epinephrin ist ein weiteres Katecholamin, das durch eine zusätzliche Methylierung von Noradrenalin entstehen kann. Die verschiedenen Syntheseenzyme und ihre Verteilung bestimmen, welche Stoffe eine Zelle bildet. [6]

Vesikel geben den Botenstoff nach außen ab

Bei der Exozytose (Freisetzung durch Membranverschmelzung) verbindet sich eine Vesikelmembran mit der Zellmembran. Der gespeicherte Botenstoff gelangt in den Extrazellulärraum (Raum außerhalb der Zellen). Dort kann er die Bindungsstellen geeigneter Rezeptoren erreichen. Synthese, Speicherung, Freisetzung und anschließende Wiederaufnahme bilden aufeinander abgestimmte Schritte noradrenerger Signalübertragung. [10]

Abbildung vergrößern ↗

Varikositäten verteilen Freisetzungsorte entlang eines Axons

Noradrenerge Axone bilden zahlreiche Varikositäten (Auftreibungen). Ihre räumliche Verteilung prägt, welche Zellen erreicht werden. Beschrieben sind sowohl synaptische Kontakte als auch extrasynaptische Übertragung: Dabei gelangt freigesetzter Botenstoff zu Rezeptoren im umgebenden Gewebe. [4]

Adrenozeptoren übersetzen das Signal in der Zielzelle

Noradrenalin wirkt an Adrenozeptoren. Zur α1-Familie gehören α1A, α1B und α1D; zur α2-Familie α2A, α2B und α2C; hinzu kommen β1, β2 und β3. Diese Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelt: Nach der Bindung beeinflussen sie Signalwege auf der Innenseite der Zellmembran. α1-Rezeptoren koppeln vorwiegend an Gq/11-, α2-Rezeptoren vorwiegend an Gi/o- und β-Rezeptoren an Gs-Proteine. Weitere Kopplungen hängen von Rezeptor und Zellkontext ab. [7]

Gs-Proteine können die Adenylylcyclase aktivieren. Dieses Enzym erhöht die Bildung von cAMP (cyclischem Adenosinmonophosphat), einem intrazellulären Botenstoff. So wird die Bindung an der Zelloberfläche mit nachgeschalteten Reaktionen im Zellinneren verbunden. [7]

α2-Autorezeptoren regulieren die weitere Freisetzung

Ein Rezeptor kann auf der Zelle liegen, die den Botenstoff selbst abgibt. Dann heißt er Autorezeptor. Präsynaptische α2-Adrenozeptoren beteiligen sich an der Rückkopplung der noradrenergen Übertragung. Ihre Aktivierung kann die weitere Freisetzung vermindern. Andere Adrenozeptoren liegen auf benachbarten Zielzellen. Rezeptorort und intrazelluläre Signalwege entscheiden damit gemeinsam über die Antwort. [7]

NET, MAO und COMT begrenzen die Wirkung

Der Noradrenalintransporter NET, auch SLC6A2 genannt, nimmt Botenstoff aus dem Extrazellulärraum in Zellen auf. Die Wiederaufnahme verändert, wie lange und in welcher Konzentration Rezeptoren erreicht werden. Für den weiteren Stoffwechsel sind unter anderem Monoaminoxidase (MAO) und Catechol-O-Methyltransferase (COMT) wichtig. Sie bearbeiten Katecholamine enzymatisch. Aufnahme, erneute Speicherung und Abbau tragen zum zeitlichen Verlauf des Signals bei. [6]

Ein Kerngebiet mit vielen unterschiedlichen Projektionswegen

Axone des Locus coeruleus erreichen zahlreiche Abschnitte des Cortex cerebri (Großhirnrinde), den Thalamus (Sehhügel), den Hippocampus und die Amygdala (Mandelkerngebiet). Weitere Projektionen führen zum Kleinhirn, in den übrigen Hirnstamm und zur Medulla spinalis (Rückenmark). Die Verteilung der Fasern und ihrer Auftreibungen, der Varikositäten, unterscheidet sich zwischen Zielgebieten. Einzelne Zellgruppen können bevorzugt bestimmte Netzwerke versorgen. [4]

Welche Informationen den Locus coeruleus erreichen

Signale aus Hirnstamm, Hypothalamus und Vorderhirn beeinflussen LC-Neurone. Dazu gehören Verbindungen aus präfrontalen und limbischen Gebieten, die an der Einordnung von Aufgaben und bedeutsamen Ereignissen beteiligt sind. Auch lokale hemmende Schaltungen wirken mit. So treffen Informationen über den körperlichen Zustand, die Umgebung und aktuelle Verhaltensanforderungen auf ein System mit weitreichenden Ausgängen. [5]

Die Dendriten (verzweigten Aufnahmefortsätze) der LC-Neurone reichen über das dicht mit Zellkörpern besetzte Kerngebiet hinaus. In dieser pericoeruleären Umgebung treffen weitere Eingänge ein. Dortige GABAerge Nervenzellen, die γ-Aminobuttersäure als Botenstoff nutzen, beteiligen sich an der lokalen Hemmung. [5]

Tonische Aktivität und phasische Antworten

Tonisch bezeichnet einen länger anhaltenden Aktivitätsverlauf; phasisch eine zeitlich begrenzte Antwort auf ein Ereignis. Ableitungen in Tierexperimenten zeigen beide Muster im Locus coeruleus. Während bestimmter Aufmerksamkeitsaufgaben können eine mäßige Grundaktivität und kurze Antworten auf aufgabenrelevante Signale zusammen auftreten. Die adaptive-gain-Theorie beschreibt, wie solche Muster mit der Nutzung einer bestehenden Strategie und einem Wechsel zu anderem Verhalten zusammenhängen können. [4]

Aufmerksamkeit entsteht im Zusammenspiel mehrerer Systeme

Noradrenerge Signale können verändern, wie stark ein neuronales Netzwerk auf eintreffende Information reagiert. Untersucht werden dabei unter anderem Reizauswahl, Wachheit und flexible Anpassung an eine Aufgabe. Auch cholinerge Netzwerke des basalen Vorderhirns und des Hirnstamms beteiligen sich an diesen Funktionen. Ihre Einflüsse auf den Cortex sind örtlich und zeitlich gegliedert und stehen miteinander in Verbindung. [5]

Noradrenalin verändert die Bedingungen synaptischer Plastizität

Experimente mit gezielter LC-Aktivierung und Ableitungen aus seinen Zielgebieten zeigen Einflüsse auf verschiedene Formen synaptischer Plastizität. Dazu gehören Langzeitpotenzierung, Langzeitdepression und Veränderungen sensorischer Repräsentationen. Welche Veränderung entsteht, hängt von zeitlicher Kopplung, aktivierten Eingängen, Rezeptoren und dem untersuchten Netzwerk ab. Damit verbindet das noradrenerge System den Zustand eines Netzwerks mit dessen Verarbeitung neuer Signale. [3]

Auch Gliazellen reagieren auf Noradrenalin

Adrenerge Rezeptoren finden sich auch auf Gliazellen. Untersuchungen beschreiben noradrenerge Einflüsse auf Astrozyten (sternförmige Gliazellen), ihre Calciumsignale und die Versorgung aktiver Netzwerke. Zur Wirkung des Locus coeruleus gehören damit neben neuronalen Antworten auch Vorgänge im umgebenden Gewebe. Zelltyp, Rezeptorausstattung und lokaler Aktivitätszustand bestimmen, welche Prozesse jeweils angesprochen werden. [3]

In LC-Neuronen wurden zusätzlich verschiedene Peptide nachgewiesen, darunter Galanin und Neuropeptid Y. Solche gemeinsam vorkommenden Stoffe werden als Co-Transmitter bezeichnet. Ihre Verteilung und Freisetzungsbedingungen ergänzen die Untersuchung der noradrenergen Signalwege. [3]

Die Aktivitätsmuster ändern sich mit Schlaf und Wachheit

In Ableitungen zeigen LC-Neurone eine vom Verhaltenszustand abhängige Aktivität. Sie sind während des Wachseins typischerweise aktiver und reduzieren ihre Aktivität im Schlaf. Veränderungen der Grundaktivität und kurze ereignisbezogene Antworten gehören deshalb bei der Auswertung zusammen: Gemessene Signale werden auf Schlafstadium, Wachzustand und Aufgabe bezogen. [4]

Noradrenerge Signalübertragung im Körper

Auch viele postganglionäre sympathische Nervenendigungen nutzen Noradrenalin. Postganglionär bezeichnet den Abschnitt nach der Umschaltung in einem Ganglion (Nervenzellknoten). An den Zielorganen wirken lokale Freisetzung, Rezeptoren und Wiederaufnahme zusammen. Die sympathischen Verbindungen erreichen beispielsweise Blutgefäße und das Herz. Welche Organantwort entsteht, hängt von den dortigen Rezeptoren und den beteiligten Zellen ab. Diese peripheren Nervenverbindungen gehören zur autonomen Regulation des Körpers. [10]

Was Pupillenmessungen in Experimenten erfassen

Joshi und Kollegen untersuchten 2016 bei fünf erwachsenen männlichen Rhesusaffen, wie Pupillendurchmesser und neuronale Aktivität während einer Fixationsaufgabe zusammenhingen. Je nach Tier wurden unterschiedliche Hirngebiete abgeleitet; die Aufnahmen im LC und angrenzenden Subcoeruleus stammten aus zwei Tieren. Die Beleuchtung und Augenposition wurden kontrolliert. Kurze Aktivitätsänderungen im untersuchten LC-Bereich gingen häufig einer Pupillenerweiterung voraus. [8]

Ähnliche Beziehungen fanden sich auch in weiteren Hirngebieten, besonders im Colliculus inferior (unteren Hügel). Elektrische Mikrostimulation konnte an mehreren untersuchten Orten Pupillenänderungen auslösen. Die Ergebnisse ordnen die Pupillenreaktion damit in ein Netzwerk aus Hirnstamm und Großhirn ein. Für die Interpretation gehören Messort, Beleuchtung, Augenbewegung und zeitlicher Verlauf zu den entscheidenden Angaben. [8]

Wie MRT-Kontrast mit Gewebe verglichen wurde

Keren und Kollegen untersuchten 2015 sieben nach dem Tod gespendete menschliche Hirnstämme mit einem 7-Tesla-MRT. Die Spender waren zwischen 62 und 91 Jahre alt; sechs hatten einen neuropathologischen Alzheimer-Befund und eine Person einen Lewy-Körperchen-Demenz-Befund. Die detaillierte histologische Zuordnung erfolgte an einem der Hirnstämme, dessen beide Seiten unterschiedliche Kontrastmuster zeigten. [9]

In diesem Gewebe wurden MRT-Aufnahmen mit Neuromelaninverteilung und einer Färbung für Tyrosinhydroxylase verglichen. Zonen erhöhten LC-Kontrasts lagen räumlich bei pigmentierten Nervenzellen. Die Studie stellte damit einen Bezug zwischen einem bildgebenden Signal und dessen zellulärem Ort her. Sie nutzte dafür eigens angepasste Sequenzen und fein aufgelöste Aufnahmen des fixierten Gewebes. [9]

Warum das Kerngebiet bei neurologischen Erkrankungen untersucht wird

Veränderungen des Locus coeruleus werden unter anderem bei Alzheimer- und Parkinson-Erkrankungen untersucht. Anatomische Studien erfassen Zellverteilung und Gewebeveränderungen; MRT-Studien messen Kontrast, Lage und räumliche Ausdehnung des zugeordneten Signals. Die Vergleichbarkeit hängt von Aufnahmeverfahren, Auswertung und untersuchter Personengruppe ab. Diese Forschungsansätze verbinden die kleine Struktur im Hirnstamm mit größeren Netzwerken für Gedächtnis, Wachheit und Verhalten. [2]

Beim MRT-Kontrast wirken Materialeigenschaften des Gewebes und die gewählte Aufnahmesequenz zusammen. Untersucht werden insbesondere neuromelaninhaltige Zellen und Magnetisierungstransfer-Effekte, bei denen die Wechselwirkung gebundener und beweglicher Protonen zum Signal beiträgt. Eine anatomische Zuordnung braucht deshalb passende Vergleichsregionen und eine nachvollziehbare Auswertung. [2]

Häufige Fragen

Warum heißt das Kerngebiet blauer Fleck? Der Name bezieht sich auf die Färbung der pigmentierten Zellgruppe. Neuromelanin gehört zu den Stoffen, die bei der anatomischen Untersuchung sichtbar werden. Die blauen Markierungen der Übersicht heben die Lage der beiden Kerngebiete hervor. [2]

Warum kann derselbe Botenstoff unterschiedliche Antworten auslösen? Verschiedene Zielzellen tragen unterschiedliche Rezeptoren. Deren G-Protein-Kopplung und die nachgeschalteten Signalwege bestimmen mit, wie die Zelle auf gebundenes Noradrenalin reagiert. [7]

Medizinische Bezeichnungen in diesem Kapitel

• Locus coeruleus: lateinisch blauer Fleck; paariges Kerngebiet mit vielen noradrenergen Nervenzellen.
• Pons: Brücke, mittlerer Abschnitt des Hirnstamms.
• Tegmentum pontis: Haubenbereich der Brücke.
• Ventriculus quartus: vierter Hirnventrikel, ein mit Hirnwasser gefüllter Hohlraum.
• Fossa rhomboidea: Rautengrube, Boden des vierten Hirnventrikels.
• Rostral und caudal: hier zum Kopfende beziehungsweise zum Rückenmark hin.
• Varikosität: Auftreibung eines Nervenfortsatzes.
• Autorezeptor: Rezeptor einer Zelle für einen von ihr selbst freigesetzten Botenstoff.
• Tonisch und phasisch: länger anhaltender Aktivitätsverlauf und zeitlich begrenzte Ereignisantwort.
• Neuromelanin: dunkles Pigment in bestimmten Nervenzellen.
• NET: Noradrenalintransporter zur Wiederaufnahme des Botenstoffs.
• Obex: kaudale Spitze der Rautengrube.

Die verbundenen Strukturen vertiefen

Truncus encephali (Hirnstamm) erläutert die räumliche Gliederung des Hirnstamms. Dopamin vertieft einen verwandten Botenstoff und seine Signalwege. Synaptische Übertragung beschreibt die Kommunikation zwischen Nervenzellen. Gedächtnis und Konsolidierung ordnet Lernphasen und spätere Erinnerung ein. Das autonome Nervensystem verbindet die zentralen Schaltungen mit der Organregulation.