Blut-Hirn-Schranke: Gefäße, Glia und Stoffaustausch

Blut, Gewebeflüssigkeit und Liquor

Die Nervenzellen liegen in einem fein geregelten Flüssigkeitsmilieu. Zwischen den Zellen befindet sich die interstitielle Flüssigkeit. In den Ventriculi cerebri (Hirnkammern) und im Spatium subarachnoideum (Raum unter der Spinngewebshaut) zirkuliert der Liquor cerebrospinalis (Hirn- und Rückenmarksflüssigkeit). Die Hirnhäute und Liquorräume erklären ihre räumliche Anordnung. [3]

Endothelium (Gefäßinnenwand)

Die Blut-Hirn-Schranke liegt an den kleinsten Blutgefäßen des zentralen Nervensystems. Ihr Endothelium (Gefäßinnenwand) besteht aus eng verbundenen Zellen. Zonulae occludentes (abdichtende Zellkontakte, Tight Junctions) begrenzen den Weg zwischen benachbarten Endothelzellen. Besonders wichtig ist dabei das Kontaktprotein Claudin-5. Zugleich ist der unspezifische Transport mit kleinen Membranbläschen gering. [1]

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Pericyti (Perizyten) und Astrocyti (Astrozyten)

Pericyti (Perizyten, gefäßbegleitende Wandzellen) liegen an der Außenseite des Endothels in dessen Basalmembran. Astrocyti (Astrozyten, sternförmige Gliazellen) erreichen die Gefäßumgebung mit verbreiterten Endfüßchen. Endothel, Perizyten, Basalmembranen und Glia wirken als neurovaskuläre Einheit zusammen. [1]

Nährstoffe nutzen bestimmte Transportwege

Glukose gelangt mithilfe des Transporters GLUT1 über die Endothelzellen. Weitere Transportproteine übernehmen beispielsweise Aminosäuren und andere benötigte Substrate. Effluxtransporter wie P-Glykoprotein bewegen bestimmte Stoffe unter Energieverbrauch wieder in Richtung Blut. Welche Verbindung das Nervengewebe erreicht, hängt dadurch von ihren Eigenschaften und den beteiligten Transportwegen ab. [1]

Die Zellmembran besitzt eine luminale Seite zum Blut und eine abluminale Seite zum Nervengewebe. Transportproteine können auf diesen Flächen unterschiedlich verteilt sein. Der Weg durch eine Endothelzelle verbindet daher zwei Membranübergänge. Der Weg zwischen Nachbarzellen wird dagegen durch deren Kontaktkomplexe bestimmt. Diese räumliche Ordnung gehört zur Funktion der Barriere. [1]

MFSD2A: ein Transportweg für langkettige Fettsäuren

Im Endothelium (Gefäßinnenwand) der Hirnkapillaren kommt der Transporter MFSD2A vor. Er vermittelt einen natriumabhängigen Transport von Lysophosphatidylcholin, kurz LPC. An dieses Lipid kann die Omega-3-Fettsäure Docosahexaensäure, DHA, gebunden sein. Zellversuche und Untersuchungen an Mäusen mit ausgeschaltetem Mfsd2a-Gen zeigten die Bedeutung dieses Weges für die Aufnahme von LPC-gebundenem DHA in das Gehirn. [100]

LPC gehört zu den Lysophospholipiden und besitzt eine einzelne Fettsäurekette. Sein geladener Kopf und die fettlösliche Kette stehen bei der Umlagerung durch die Zellmembran vor unterschiedlichen chemischen Bedingungen. MFSD2A wirkt dabei als Lysolipid-Flippase: Der Transport verbindet das äußere mit dem inneren Blatt der Membran. [101]

Eine biochemische Untersuchung setzte gereinigtes MFSD2A aus dem Huhn in Liposomen (künstliche Membranbläschen) ein. Mithilfe von Lysophosphatidylserin als Versuchssubstrat und einer eingeschlossenen Fluoreszenzsonde ließ sich die Umlagerung zur inneren Membranseite erfassen. Natrium, geeignete Fettsäureketten und funktionsfähiges Transportprotein waren für die gemessene Aktivität bedeutsam. Das Experiment erklärt einen molekularen Schritt des Lipidtransports. [101]

Plexus choroideus (Adergeflecht): die Blut-Liquor-Schranke

Der Plexus choroideus (Adergeflecht) ragt als gefäßreiches Gewebe in die Hirnkammern. Seine Kapillaren besitzen kleine Öffnungen, sogenannte Fenestrae. Um das gefäßhaltige Stroma (stützendes Zwischengewebe) liegt eine zusammenhängende Schicht von Plexusepithelzellen. Deren Tight Junctions bilden die Blut-Liquor-Schranke. Die dem Liquor zugewandte Oberfläche trägt Mikrovilli (kurze Zellfortsätze). [2] [7]

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Die Barriere liegt hier an einer anderen Zellschicht als in den Kapillaren des Nervengewebes: Das Blut befindet sich im Gefäßlumen, das Stroma umgibt das Gefäß, und das Plexusepithel grenzt an den Liquorraum. An der apikalen, dem Liquor zugewandten Seite schließen die Kontakte zwischen den Epithelzellen den Zwischenzellweg. Das darunterliegende Kapillargewebe und die Epitheloberfläche lassen sich in der Schnittansicht getrennt verfolgen. [2] [7]

Sekretion und Weiterfluss des Liquors

Plexusepithelzellen bewegen Wasser und gelöste Stoffe gerichtet und tragen so zur Liquorbildung bei. Von den Seitenventrikeln gelangt der Liquor über die Verbindungen zum dritten Ventrikel, durch den Aquaeductus mesencephali (Mittelhirn-Wasserleitung) zum vierten Ventrikel und über dessen Öffnungen in den Subarachnoidalraum. Die Zusammensetzung des Liquors und die Flüssigkeit zwischen den Zellen stehen über Austauschwege miteinander in Verbindung. [3]

Die beiden Seitenventrikel liegen tief in den Großhirnhälften. Der dritte Ventrikel befindet sich zwischen den Anteilen des Zwischenhirns. Der vierte Ventrikel liegt zwischen Kleinhirn und Hirnstamm, vor allem dorsal der Pons (Brücke) und der oberen Medulla oblongata (verlängertes Mark). Diese Lagebeziehungen verbinden die inneren Flüssigkeitsräume mit der äußeren Hirnoberfläche, um die der Subarachnoidalraum verläuft. [3]

Magnesium wird zwischen verschiedenen Räumen verteilt

Bei Magnesium unterscheiden Untersuchungen unter anderem die Konzentrationen im Blut, im Liquor und im Zellinneren. Diese Räume besitzen eigene Regulationsmechanismen. Physiologische Untersuchungen am Plexus choroideus zeigten einen gerichteten Magnesiumtransport, der auch gegen ein Konzentrationsgefälle erfolgen kann. Änderungen im Liquor können gegenüber Blutveränderungen verzögert und geringer ausfallen. Die genaue molekulare Beteiligung einzelner Transportproteine wird dabei für das jeweilige Gewebe geprüft. [2]

Was der Messort zum Ergebnis beiträgt

Eine klinische Untersuchung erfasste bei 30 Menschen mit akuter Hirnschädigung Magnesium im Blut und im Liquor während einer intravenösen Magnesiumsulfatgabe. Der Gesamtmagnesiumwert im Liquor stieg maximal um 15 Prozent, das ionisierte Magnesium um 11 Prozent gegenüber dem Ausgangswert. Die Teilnehmenden benötigten eine Ableitung von Flüssigkeit aus den Hirnkammern. Die Daten beschreiben damit eine intensivmedizinische Situation mit direktem Zugang zum Liquor. [6]

Vor der Infusion betrug das mittlere Gesamtmagnesium im Liquor 1,25 Millimol pro Liter und im Serum 0,92 Millimol pro Liter. Während der Untersuchung wurde der Serumwert auf 2,1 bis 2,5 Millimol pro Liter eingestellt. Liquorproben wurden vor Beginn, nach zwölf und 24 Stunden sowie zwölf Stunden nach Infusionsende untersucht. Der Messplan machte den unterschiedlichen zeitlichen Verlauf in beiden Flüssigkeitsräumen sichtbar. [6]

Liquormessung und Gedächtnistests bei Ratten

In einer anderen Versuchsreihe erhielten männliche Ratten Magnesium-L-Threonat über das Trinkwasser. Nach 24 Tagen lag das Gesamtmagnesium im Liquor sieben Prozent über dem Ausgangswert; bei Kontrolltieren war es um etwa neun Prozent gesunken. Die Autoren berücksichtigten, dass wiederholte Liquorentnahmen die Messung beeinflussen können. Sie untersuchten außerdem Leistungen in Gedächtnisaufgaben sowie Veränderungen an synaptischen Proteinen und elektrischen Antworten in Hirnschnitten. [4]

Die untersuchten Ratten bekamen weiterhin magnesiumhaltiges Standardfutter. Die ergänzende Menge und die einzelnen Gedächtnisaufgaben gehörten zum Versuchsprotokoll. Eine weitere Analyse verglich die Wirkung einer kurzfristigen Magnesiumerhöhung im Zellkulturmedium mit längerfristigen Anpassungen an den Synapsen. Ein solches Experiment beschreibt die Reaktion eines bestimmten Modells unter festgelegten Bedingungen. [4]

Bei kurzfristig erhöhtem Magnesium im Medium änderten sich die Ströme durch NMDA-Rezeptoren in Abhängigkeit vom Membranpotenzial. Bei längerfristig veränderten Bedingungen beobachteten die Forscher zusätzlich Anpassungen an den Rezeptoren. In den untersuchten Hirnschnitten wurden einzelne elektrische Reize und rasche Reizfolgen verschieden übertragen. Diese Befunde verbinden die lokale Ionenverteilung mit der kurzfristigen Anpassung einer Synapse. [4]

Zellkulturen untersuchen einzelne Mechanismen

Eine Studie behandelte kultivierte Hippocampusneurone von Ratten mit Threonat. Fluoreszenzverfahren erfassten relatives intrazelluläres Magnesium und die Aktivität präsynaptischer Endigungen. Bestimmte synaptische Proteine wurden ebenfalls untersucht. Ein Hemmstoff, der unter anderem Glukosetransporter beeinflusst, unterdrückte die beobachteten Veränderungen. Die Autoren schlugen daraus eine Beteiligung dieser Transporter vor und benannten weitere genetische Experimente als nächsten Prüfungsschritt. [5]

Zusätzlich untersuchten sie aus menschlichen neuronalen Stammzellen entwickelte Nervenzellen. Auch dort änderte sich die Expression synaptischer Proteine. Solche Messungen an Zellen, Liquoranalysen am lebenden Tier und klinische Untersuchungen am Menschen beantworten jeweils eigene Fragen zu Aufnahme, Verteilung und Funktion. [5]

Die Untersuchung unterschied strukturelle Marker und funktionelle Messungen. Das Protein Synaptophysin kennzeichnete präsynaptische Bestandteile, PSD-95 postsynaptische Bereiche. Ein Farbstoffversuch erfasste den Umsatz von Vesikeln nach elektrischer Reizung. Als Stichprobeneinheit wurden je nach Analyse Deckgläser mit Zellkulturen oder getrennte Kulturen angegeben. Eine große Zahl abgebildeter Fortsätze und Kontaktpunkte gehört damit zu einem hierarchisch aufgebauten Messverfahren. [5]

Die Verbindung zur Signalverarbeitung

Für die Funktion einer Synapse kommen mehrere Ebenen zusammen: die Verteilung von Ionen, die Eigenschaften von Zellmembranen, der lokale Stoffwechsel und die Freisetzung von Botenstoffen. Beginne bei Zellmembran und Stofftransport, verfolge den Aufbau eines Neurons und seiner Synapsen und vertiefe anschließend die Aufgaben der Gliazellen.