Synapsen im schnellen Wechsel: Fazilitation und Depression

Zwei Impulse können zwei verschiedene Antworten auslösen

Ein Aktionspotenzial erreicht das präsynaptische Endknöpfchen. Spannungsabhängige Calciumkanäle öffnen sich; ein Teil der vorbereiteten Vesikel verschmilzt mit der Membran. Der freigesetzte Neurotransmitter (Botenstoff) erreicht Rezeptoren der Zielzelle. Die Stärke der Antwort hängt unter anderem davon ab, wie viele Vesikel freigesetzt werden und wie die Rezeptoren reagieren. [1] [2]

Bei einem kurz darauf eintreffenden Impuls ist das Endknöpfchen bereits verändert: Calcium kann noch erhöht sein, freisetzungsbereite Vesikel können verbraucht oder neu bereitgestellt worden sein. Eine größere zweite Antwort heißt Fazilitation (zeitweilige Verstärkung). Eine kleinere heißt synaptische Depression (zeitweilige Abschwächung). Der Zeitabstand der Impulse gehört zur jeweiligen Beobachtung. [9]

Wie das Verhältnis zweier Antworten gemessen wird

Bei der Paarpuls-Messung werden zwei präsynaptische Reize in festgelegtem Abstand ausgelöst. Die Amplitude der zweiten Antwort wird durch die der ersten geteilt: A₂/A₁. Ein Verhältnis über eins beschreibt eine größere zweite Antwort, ein Verhältnis unter eins eine kleinere. Viele Wiederholungen erfassen, wie sich die Antworten im Mittel verhalten. [2]

Die Messbedingungen prägen den Wert: Synapsentyp, Calciumkonzentration außerhalb der Zelle, Temperatur und Reizabstand. Gemessen werden kann etwa ein exzitatorischer postsynaptischer Strom, kurz EPSC (erregender Strom an der Empfängerseite). Die gemittelte Antwort verbindet Freisetzung, Rezeptoraktivierung und die Bedingungen der elektrischen Ableitung. [1] [8]

Ein kurzes lokales Signal und länger vorhandenes Restcalcium

Direkt an einem geöffneten Calciumkanal entsteht für sehr kurze Zeit eine hohe Calciumkonzentration. Dort sitzen schnelle Calciumsensoren der Vesikelfusion. Nach dem Schließen der Kanäle verteilt sich Calcium im Endknöpfchen, bindet an Pufferproteine und wird aus dem Cytosol (Flüssigkeitsanteil des Zellplasmas) entfernt. Ein kleineres Restcalciumsignal kann über den ersten Impuls hinaus bestehen bleiben. [2]

Verschiedene Sensorproteine reagieren mit unterschiedlicher Affinität und Geschwindigkeit auf Calcium. Dadurch kann der schnelle Auslöser einer Freisetzung mit einer länger anhaltenden Veränderung der Freisetzungsbereitschaft zusammenwirken. Räumliche Nähe zum Kanal, Pufferung und molekulare Ausstattung bestimmen die Wirkung an der jeweiligen Kontaktstelle. [2] [3]

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Synaptotagmin-7 als Calciumsensor der Fazilitation

Synaptotagmin-7 ist ein calciumempfindliches Protein. 2016 wurden vier überwiegend fazilitierende Synapsentypen in Maus-Hirnschnitten untersucht, darunter die Verbindung von CA3- zu CA1-Neuronen im Hippocampus. Bei genetischem Verlust des Proteins fiel die Paarpuls-Fazilitation aus. An der CA3–CA1-Verbindung blieben die anfängliche Freisetzungswahrscheinlichkeit und die gemessenen Restcalciumsignale ähnlich. [3]

Die erneute Expression von funktionsfähigem Synaptotagmin-7 in den präsynaptischen CA3-Zellen stellte die Fazilitation wieder her. Eine Variante mit beeinträchtigter Calciumbindung tat dies nicht. So lässt sich die Funktion eines bestimmten Proteins mit der Antwort auf eine Impulsfolge verbinden. An anderen Synapsentypen können weitere Mechanismen beitragen. [3] [5]

Andocken, Priming und Freisetzung bilden verschiedene Schritte

Synaptische Vesikel sind membranumhüllte Bläschen mit Botenstoff. An der aktiven Zone, dem spezialisierten Freisetzungsbereich, werden Vesikel an die präsynaptische Membran herangeführt. Docking (Andocken) bezeichnet den engen Membrankontakt. Priming bereitet die molekulare Fusionsmaschinerie so vor, dass Calcium eine schnelle Freisetzung auslösen kann. [1] [6]

Die freisetzungsbereite Vesikelgruppe wird als readily releasable pool, kurz RRP, bezeichnet. Dieser Begriff beschreibt eine funktionelle Verfügbarkeit, die mit experimentellen Verfahren abgeschätzt wird. Wie viele Vesikel erfasst werden, hängt auch vom Messverfahren ab. Vesikelgruppen können sich innerhalb des Endknöpfchens räumlich durchmischen. [1] [7]

Wird bei einem Impuls ein größerer Anteil der verfügbaren Vesikel freigesetzt, stehen vor einem bald folgenden Impuls zunächst weniger bereit. Gleichzeitig laufen Rekrutierung, Andocken und Vorbereitung weiter. Ihre Geschwindigkeit beeinflusst, wie rasch die Verbindung wieder stärker antworten kann. [7]

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Wie die Bereitstellung nach einer Reizserie wieder zunimmt

In einer Untersuchung von 2014 an hippocampalen Maus-Neuronenkulturen führte der Verlust von Synaptotagmin-7 zu stärkerer Depression während anhaltender Reizserien. Die anfängliche Antwort und die geschätzte Ausgangsgröße des RRP blieben ähnlich. Die Nachlieferung freisetzungsbereiter Vesikel verlief langsamer; besonders die schnelle Komponente der Erholung nach einer Reizserie war verzögert. [7]

Funktionsfähiges Synaptotagmin-7 stellte diese Komponente wieder her. Eine calciumunempfindliche Variante leistete das nicht. Die Versuche bezogen außerdem Calmodulin, ein weiteres calciumbindendes Protein, ein. Calcium kann damit sowohl die unmittelbar folgende Antwort als auch die erneute Bereitstellung nach einer vorausgegangenen Belastung beeinflussen. [7]

Die Position des Proteins gehört zu seiner Funktion

2021 kombinierten Forschende Glutamatmessungen an einzelnen Endknöpfchen mit schneller Kryofixierung und Elektronenmikroskopie. Untersucht wurden unter anderem kultivierte hippocampale Maus-Neurone. Nach Reizung besaßen Synapsen ohne Synaptotagmin-7 weniger angedockte Vesikel als die entsprechenden Kontrollsynapsen. Die Untersuchung erfasste außerdem die Erholung nach einer Reizserie. [6]

Bildgebung und gezielte Veränderung des Protein-Zielorts verbanden diese Funktion mit der axonalen Plasmamembran (äußeren Zellmembran des Axons). Eine an diese Membran gerichtete Variante stellte die untersuchten Funktionen wieder her. Die genaue molekulare Nachbarschaft von Membran, Sensor und Vesikel trägt somit zur zeitlichen Organisation der Freisetzung bei. [6]

Mehrere Prozesse bestimmen die sichtbare Depression

Die gemessene Antwort wird auf beiden Seiten der Synapse mitgeformt. Präsynaptisch können verfügbare Vesikel, die Funktionsbereitschaft einer Freisetzungsstelle und Veränderungen des Calciumeinstroms eine Rolle spielen. Postsynaptisch beeinflussen Rezeptorsättigung und Desensitisierung (vorübergehend verringerte Rezeptorantwort) die Stromantwort. Experimente trennen diese Beiträge mit unterschiedlichen Messungen und pharmakologischen Bedingungen. [1] [7]

Ein Beispiel von 2026 untersuchte einzelne Parallelfaser-Kontakte auf Interneurone (örtliche Schaltzellen) im Cerebellum (Kleinhirn) junger Mäuse. Bei kurzen Reizabständen überwog Fazilitation; bei längeren Abständen konnte dieselbe Verbindung Depression zeigen. Die Auswertung der Abhängigkeit vom Reizabstand umfasste acht aufgezeichnete Zellen. [8]

Bei niedriger Reizfrequenz trat eine Abschwächung auch dann auf, wenn der vorherige Impuls ohne messbare Freisetzung geblieben war. Die Autoren erklären ihre Daten mit einem Modell, in dem sich Vesikel zwischen angedocktem und vorgelagertem Zustand umverteilen. Wiederholte schnelle Reize verschieben darin die Verfügbarkeit an der Membran. Dieses Beispiel verbindet Einzelkontakt-Messungen mit einer konkret prüfbaren mechanistischen Erklärung. [8]

Fazilitation und verzögerte Freisetzung haben eigene Zeitverläufe

Nach einem Aktionspotenzial kann neben der raschen synchronen Freisetzung eine zeitlich verstreute asynchrone Freisetzung auftreten. In Maus-Kleinhirnschnitten untersuchten Turecek und Regehr 2018 Körnerzellkontakte auf Purkinje- und Sternzellen. Der Verlust von Synaptotagmin-7 verringerte dort sowohl Fazilitation als auch asynchrone Freisetzung und verkürzte ihre Zeitverläufe. [5]

Ein Teil beider Vorgänge blieb in diesen Synapsen erhalten. Die Studie verglich unterschiedliche Calcium-Bedingungen und untersuchte ausgewählte Antworten zusätzlich bei 35 °C. Dasselbe Protein kann damit an mehreren zeitlichen Eigenschaften der Übertragung mitwirken; die beobachtete Funktion entsteht innerhalb der jeweiligen Synapse. [5]

Wie Verstärkung eine gleichmäßige Übertragung unterstützt

Purkinje-Zellen senden hemmende Signale aus der Kleinhirnrinde an die Nuclei cerebelli (Kleinhirnkerne). In einer Mausstudie von 2017 wirkte dort Synaptotagmin-7-abhängige Fazilitation der Abnahme verfügbarer Vesikel entgegen. Mit der Entwicklung wurde bei Kontrolltieren die Antwort pro Impuls über den untersuchten Frequenzbereich vergleichsweise konstant. Dadurch nahm die übertragene Ladung ungefähr mit der Impulsrate zu. [4]

Im selben Experiment wurden erregende vestibuläre Kontakte im Nucleus vestibularis medialis (medialen Gleichgewichtskern) untersucht. Auch dort trug Synaptotagmin-7 zur frequenzstabilen Übertragung bei. Genetischer Verlust und gezielte Wiederherstellung des Proteins halfen, diesen Beitrag zu prüfen. Verstärkende und abschwächende Vorgänge können sich folglich so ergänzen, dass ein Netzwerk Impulsraten über einen größeren Bereich überträgt. [4]

Von Millisekunden bis Minuten: die Begriffe zeitlich ordnen

Paarpuls-Fazilitation verändert Antworten häufig über Zehner bis Hunderte von Millisekunden. Kurzzeitige Depression und ihre Erholung können länger dauern. Nach anhaltenden schnellen Reizserien werden zusätzlich Augmentation und posttetanische Potenzierung beschrieben: vorübergehend verstärkte Antworten über Sekunden bis Minuten. Die genaue Dauer wird für die untersuchte Synapse und Reizfolge bestimmt. [1]

Zeitliche Summation beschreibt die Überlagerung postsynaptischer Spannungsantworten. Kurzzeitplastizität beschreibt die veränderte Wirksamkeit der Übertragung infolge vorheriger Aktivität. Langzeitpotenzierung umfasst länger anhaltende Änderungen einer Verbindung. In einer Schaltung können diese Ebenen zusammenwirken: veränderliche Freisetzung, elektrische Verrechnung und längerfristige Anpassung. [1] [2]

Die Kontaktstelle in ihren Zusammenhang einordnen

Synaptische Übertragung erklärt Vesikelfusion, Rezeptoren und die elektrische Antwort der Zielzelle. Membran- und Aktionspotenziale beschreibt den eintreffenden Impuls. Gedächtnis und Konsolidierung vertieft längerfristige synaptische und systemische Veränderungen. Cerebellum (Kleinhirn) ordnet Körner- und Purkinje-Zellen anatomisch ein.

Medizinische Bezeichnungen in diesem Kapitel

• Neuron: Nervenzelle.
• Präsynaptischer Bouton: Endknöpfchen an der sendenden Seite einer Synapse.
• Synaptische Vesikel: membranumhüllte Bläschen mit Botenstoff.
• Exozytose: Freisetzung von Vesikelinhalt durch Fusion mit der Zellmembran.
• Fazilitation: vorübergehende Verstärkung der synaptischen Antwort.
• Synaptische Depression: vorübergehende Abschwächung der Übertragung.
• Docking und Priming: Andocken eines Vesikels und molekulare Vorbereitung der Freisetzung.
• RRP: readily releasable pool, die funktionell freisetzungsbereite Vesikelgruppe.
• Cerebellum: Kleinhirn; Nuclei cerebelli: Kleinhirnkerne.
• Nucleus vestibularis medialis: medialer Gleichgewichtskern.