Ketonkörper: Bildung, Transport und Nutzung

Drei Verbindungen mit verschiedenen Wegen

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Zu den Ketonkörpern gehören Acetoacetat, β-Hydroxybutyrat und Aceton. Acetoacetat und β-Hydroxybutyrat dienen verschiedenen Geweben als verwertbare Energieträger. Aceton entsteht aus Acetoacetat durch Abspaltung von Kohlendioxid; ein Teil gelangt über die Ausatemluft nach außen. [1]

Ketogenese: Bildung im Hepar (Leber)

Die Bildung von Ketonkörpern heißt Ketogenese. Ihr zentraler Ort sind die Mitochondrien der Hepatozyten (Leberzellen). Bei gut verfügbarer Nahrung läuft dieser Weg mit vergleichsweise geringem Umsatz. Bei anhaltend knapper Kohlenhydratverfügbarkeit gewinnt er an Bedeutung: Aus dem Abbau von Fettsäuren stammt Acetyl-CoA, das in die Ketonkörperbildung eingehen kann. [2]

So verbindet die Leber den Fettstoffwechsel mit der Versorgung anderer Gewebe. Die einzelnen Reaktionen finden in einem geordneten Zellraum statt. Die mitochondriale Matrix ist der von der inneren Membran umschlossene Raum; dort arbeiten die Enzyme der klassischen Ketogenese. [2]

Der Anfang: Acetyl-CoA wird verknüpft

Acetyl-CoA besteht aus einer Acetylgruppe mit zwei Kohlenstoffatomen und dem Träger Coenzym A. Zwei Acetyl-CoA-Moleküle werden durch die Acetyl-CoA-Acetyltransferase ACAT1 zu Acetoacetyl-CoA verbunden. Dabei wird Coenzym A frei. Die Reaktion ist reversibel: Ihre Richtung ergibt sich aus den Bedingungen des jeweiligen Stoffwechselwegs. [12]

HMG-CoA als Zwischenprodukt

Die mitochondriale HMG-CoA-Synthase HMGCS2 verknüpft Acetoacetyl-CoA mit einer weiteren Acetylgruppe aus Acetyl-CoA. Das Produkt heißt 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA, kurz HMG-CoA. Die Enzymbezeichnung benennt damit einen konkreten Reaktionsschritt: Aus den beiden Ausgangsstoffen entsteht ein größeres Zwischenprodukt; weiteres freies Coenzym A wird abgegeben. [3]

Anschließend spaltet die HMG-CoA-Lyase HMGCL dieses Zwischenprodukt. Es entstehen Acetoacetat und Acetyl-CoA. Mit Acetoacetat liegt nun ein Ketonkörper vor, der den weiteren Stoffwechselweg verzweigen lässt. [4]

β-Hydroxybutyrat und das Redoxpaar NADH/NAD⁺

Die β-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase BDH1 verbindet Acetoacetat und D-β-Hydroxybutyrat durch eine reversible Reaktion. Bei der Bildung von β-Hydroxybutyrat werden NADH und ein Proton verbraucht; NAD⁺ entsteht. In Gegenrichtung wird NAD⁺ zu NADH reduziert. [5]

NADH und NAD⁺ bilden ein Redoxpaar: Sie können bei enzymatischen Reaktionen Elektronen aufnehmen beziehungsweise abgeben. Die Umwandlung der beiden Ketonkörper ist dadurch mit dem Redoxzustand des Zellraums gekoppelt. Acetoacetat und β-Hydroxybutyrat sind verschiedene Moleküle mit einem enzymatisch vermittelten Übergang. [5]

Über das Blut zur Zellmembran

Acetoacetat und β-Hydroxybutyrat sind wasserlöslich und werden aus der Leber über das Blut verteilt. Zu den Geweben, die sie aufnehmen und nutzen können, gehören Skelettmuskulatur, Herzmuskel und Gehirn. [1]

Für den Übertritt durch Zellmembranen sind Transportproteine bedeutsam. Der Monocarboxylattransporter 1, kurz MCT1, wird durch das Gen SLC16A1 codiert. Er transportiert unter anderem Acetoacetat und β-Hydroxybutyrat gekoppelt an Protonen. Die Richtung hängt vom Protonengradienten und vom Konzentrationsunterschied des transportierten Stoffes ab. Das Protein kann deshalb, je nach Bedingungen, Aufnahme oder Abgabe vermitteln. [8]

Ketolyse: Nutzung außerhalb der Leber

Die Verwertung von Ketonkörpern heißt Ketolyse. In nutzenden Geweben führt der Weg von β-Hydroxybutyrat über Acetoacetat und Acetoacetyl-CoA zu Acetyl-CoA. Der Stofftransport zwischen Organen und die Umwandlung im Mitochondrium bilden aufeinanderfolgende Schritte. [7]

Ein zentraler Schritt ist die Aktivierung von Acetoacetat. Die Succinyl-CoA:3-Ketosäure-CoA-Transferase SCOT, deren verbreitete Form durch OXCT1 codiert wird, überträgt Coenzym A von Succinyl-CoA auf Acetoacetat. Dabei entstehen Acetoacetyl-CoA und Succinat. Der Reaktionspartner Succinyl-CoA verbindet diesen Schritt mit dem Citratzyklus. [6]

ACAT1 spaltet anschließend Acetoacetyl-CoA unter Aufnahme von freiem Coenzym A in zwei Acetyl-CoA-Moleküle. Für dasselbe Enzym stehen damit am Beginn der Ketogenese und gegen Ende der Ketolyse gegenläufige Reaktionen im jeweiligen Stoffwechselzusammenhang. [13]

Die Leberzellen besitzen für die klassische Ketolyse keine SCOT-Aktivität. Die in ihnen gebildeten Ketonkörper werden damit vor allem für andere Gewebe bereitgestellt. [1]

Anschluss an die mitochondriale Energiegewinnung

Das aus der Ketolyse gewonnene Acetyl-CoA kann im Citratzyklus weiter oxidiert werden. Damit erreicht der zwischen Organen transportierte Kohlenstoff einen gemeinsamen Weg der Energiegewinnung. Der Zusammenhang lässt sich vom Organ bis zum Enzym verfolgen: hepatische Bildung, Verteilung im Blut, Aufnahme ins Zielgewebe, Ketolyse und anschließende Oxidation. [7]

Das Kapitel Glykolyse und Citratzyklus führt den zentralen Reaktionszyklus weiter aus. ATP und Energieumsatz verbindet die molekularen Abläufe mit dem Energiebedarf des Körpers.

Ketonkörper im Gehirnstoffwechsel

Eine PET-Untersuchung erfasste bei zehn gesunden Erwachsenen vor und nach vier Tagen einer stark fettreichen ketogenen Ernährung den Stoffwechsel von Acetoacetat und Glucose. Verwendet wurden zwei unterschiedliche radioaktive Tracer. Die Acetoacetat-Verwertung im Gehirn stieg, die gemessene Glucose-Verwertung sank. Die Untersuchung zeigt eine kurzfristige Veränderung der Substratnutzung in dieser kleinen Gruppe. [9]

Die Positronen-Emissions-Tomografie, kurz PET, erfasst den zeitlichen Umgang mit einem markierten Stoff. Für die Einordnung zählen daher der verwendete Tracer, die Ernährungsbedingung und die untersuchte Gruppe. In dieser Arbeit wurden Acetoacetat und ein Glucose-Tracer gemessen; der gemeinsame Energiebeitrag von Acetoacetat und β-Hydroxybutyrat wurde zusätzlich geschätzt. [9]

Ketonämie und Ketonurie: zwei Probenarten

Ketonämie bezeichnet Ketonkörper im Blut, Ketonurie ihre Ausscheidung im Urin. Nitroprussid-Teststreifen reagieren auf Acetoacetat; eine direkte Blutmessung kann β-Hydroxybutyrat bestimmen. [10]

Ketoazidose im klinischen Zusammenhang

Bei der diabetischen Ketoazidose führen ausgeprägter Insulinmangel und gegenregulatorische Hormone zu überschießender Ketonkörperbildung und metabolischer Azidose. Zur ärztlichen Beurteilung gehören Ketone, Säure-Basen-Status, Glucose und Diabetesvorgeschichte. Unter SGLT2-Hemmern kann eine Ketoazidose auch bei nur mäßig erhöhter Glucose auftreten. [10]

Die Organverbindungen weiterverfolgen

Hepar (Leber) beschreibt den Aufbau des Bildungsorgans. Der Fettstoffwechsel erklärt die Bereitstellung und Verarbeitung der Fettsäuren. Mitochondrien ordnet die beteiligten Zellräume ein. Die Blut-Hirn-Schranke vertieft den Stoffaustausch am Nervensystem.